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    最新研究:有這種基因的人,不容易吃胖

    最新研究:有這種基因的人,不容易吃胖

    方繪香(Erika Fry) 2021年07月06日
    在喂食高脂肪食物的情況下,擁有GPR75基因的小鼠的體重增長相較普通小鼠少44%。

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    圖片來源:Getty Images

    由于龐大的需求和超過7000萬美國人的市場,沒有一家制藥公司不夢想著開發出一種有效的減肥藥。

    再生元(Regeneron)是一家總部位于紐約塔里敦的生物技術公司,市值高達600億美元,新冠疫情期間,該公司因為其新冠治療抗體而聲名大噪。7月1日,該公司宣布自己發現了罕見的基因突變,或將能夠以此為基礎開發出相關減肥藥物。

    在再生元基因中心(Regeneron Genetics Center)對美國、英國、墨西哥的64.6萬名志愿者開展的一項研究中,每3000人中約有1人出現了這種突變。具有這種罕見突變的個體都有一條無活性的GPR75基因;整體來看,與沒有此種突變的人群相比,他們的身體質量指數(BMI)、平均體重、肥胖風險都相對較低,其中體重平均低12磅(約合5.44千克),肥胖風險低54%。

    該公司在其專有的VelocImmune小鼠(一種經過基因改造的小鼠,具有人類免疫系統,因而可以更準確地反映人類疾?。┥砩向炞C了這一發現。在喂食高脂肪食物的情況下,擁有GPR75基因的小鼠的體重增長相較普通小鼠少44%。

    該團隊的發現[7月2日發表于《科學》(Science)]進一步加深了人們對基因在肥胖生物學中所起作用的認識?!皩Υ税l現的重要性再怎么強調都不過分?!痹偕蛑行牡呢撠熑?、再生元的高級副總裁阿里斯?巴拉斯在接受《財富》雜志采訪時說,“這不只是一項科學發現,更為相關藥物的研發打開了一扇大門?!?/p>

    巴拉斯之所以信心十足,是因為此種保護性突變為相關藥物開發提供了思路,通過模仿遺傳效應,其團隊有可能開發出有效防治肥胖癥的藥物?!霸谖覀兞私獾竭@些突變(發揮作用的原因)是使相關基因失活之后,只需思考如何開發出能夠發揮相同作用的藥物即可?,F在,我們極有可能在人類肥胖問題的解決方面取得重大進展?!?/p>

    對再生元而言,找到基因靶點、并以之指導藥物開發已經被證明是一種行之有效的藥物研發策略。(《財富》雜志在2018年曾經報道過該公司的相關工作。)截至目前,再生元基因中心已經對超過100萬個外顯子(基因組的蛋白質編碼部分)進行了測序,使該公司的科學家可以在這一龐大數據中發現GPR75這樣非常罕見的保護性突變。巴拉斯表示,自八年前再生元基因中心成立以來,其團隊已經找到的此類突變有數十種。其中一種突變的發現為膽固醇藥物Evkeeza的研發奠定了基礎,該藥物已經于今年早些時候通過了美國食品與藥品監督管理局(FDA)的審批,該公司還在以另一發現為基礎開發某種慢性阻塞性肺病候選藥物,該藥物目前正在進行三期臨床試驗。

    再生元將基于本次發現的靶點基因同時推進多種肥胖癥療法研發路線,包括抗體藥物(該公司成名之本)、RNA干擾療法(該公司與行業先驅Alnylam制藥合作研發的各類基因沉默藥物)和傳統的小分子藥物(與另一企業合作完成)。巴拉斯說:“我們(在藥物研發方面)很少有如此巨大的投入,由此能夠看出我們對相關發現的看好程度,以及我們為開發安全、有效的藥物所付出的努力?!?/p>

    (雖然再生元與Intellia的合作備受關注,但巴拉斯指出,再生元不會在其肥胖治療項目中嘗試使用基因編輯技術。他解釋稱,就當前階段而言,基因編輯技術最適合的應用場景仍然是罕見疾病的治療,而非涉及成千上百萬人的慢性疾病。Intellia是一家使用Crispr技術研發藥物的生物技術公司。)

    市場對有效肥胖治療方法的需求顯而易見。根據美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的數據,肥胖癥每年給美國衛生系統造成的損失高達1470億美元,有42%的美國成年人正在忍受肥胖癥的影響。而在全球范圍內,肥胖癥的影響范圍也在日益擴大。在美國,目前只有少數幾種藥物獲準用于治療肥胖癥,其中包括Wegovy,這是一種可以幫助控制體重的注射劑,6月初剛通過美國食品與藥品監督管理局的審批,這也是自2014年以來首次有肥胖癥治療藥物獲準上市。

    巴拉斯指出,目前還很難預測該藥的研發時間,在全速推進相關研發工作的同時,再生元還將對GPR75保護性突變進行后續研究,包括對新陳代謝和食欲的進一步研究等。該公司還與擁有該突變的228名受試志愿者保持著聯系。

    至于該種預防肥胖突變是否會在其它方面給個體造成傷害,巴拉斯表示尚未看到任何相關證據。他說:“我們會非常仔細地觀察這些個體,評估其健康是否因為該基因沒有活性而受到不利影響,但就目前來看,這些人的身體都比較健康,身材也比較苗條?!卑屠狗Q,這些人雖然人數不多,但代謝狀況都相對較好,糖尿病發病率也相對較低。他預計,隨著研究的進一步深入,數據的不斷增加,我們將會清楚看到這些人罹患其它與肥胖相關的慢性疾?。ɡ缧难芗膊?、脂肪肝)的概率也會相對較低。

    蓋辛格醫學中心肥胖研究所(Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center)是再生元的合作伙伴之一,該中心的主任克里斯托弗?D?斯蒂爾說:“這一發現或將改變整個行業的游戲規則,改善成百上千萬肥胖癥患者的生活質量和健康水平,讓他們能夠長期保持較好身材,不再為體重反彈所困擾?!保ㄘ敻恢形木W)

    譯者:梁宇

    審校:夏林

    由于龐大的需求和超過7000萬美國人的市場,沒有一家制藥公司不夢想著開發出一種有效的減肥藥。

    再生元(Regeneron)是一家總部位于紐約塔里敦的生物技術公司,市值高達600億美元,新冠疫情期間,該公司因為其新冠治療抗體而聲名大噪。7月1日,該公司宣布自己發現了罕見的基因突變,或將能夠以此為基礎開發出相關減肥藥物。

    在再生元基因中心(Regeneron Genetics Center)對美國、英國、墨西哥的64.6萬名志愿者開展的一項研究中,每3000人中約有1人出現了這種突變。具有這種罕見突變的個體都有一條無活性的GPR75基因;整體來看,與沒有此種突變的人群相比,他們的身體質量指數(BMI)、平均體重、肥胖風險都相對較低,其中體重平均低12磅(約合5.44千克),肥胖風險低54%。

    該公司在其專有的VelocImmune小鼠(一種經過基因改造的小鼠,具有人類免疫系統,因而可以更準確地反映人類疾?。┥砩向炞C了這一發現。在喂食高脂肪食物的情況下,擁有GPR75基因的小鼠的體重增長相較普通小鼠少44%。

    該團隊的發現[7月2日發表于《科學》(Science)]進一步加深了人們對基因在肥胖生物學中所起作用的認識?!皩Υ税l現的重要性再怎么強調都不過分?!痹偕蛑行牡呢撠熑?、再生元的高級副總裁阿里斯?巴拉斯在接受《財富》雜志采訪時說,“這不只是一項科學發現,更為相關藥物的研發打開了一扇大門?!?/p>

    巴拉斯之所以信心十足,是因為此種保護性突變為相關藥物開發提供了思路,通過模仿遺傳效應,其團隊有可能開發出有效防治肥胖癥的藥物?!霸谖覀兞私獾竭@些突變(發揮作用的原因)是使相關基因失活之后,只需思考如何開發出能夠發揮相同作用的藥物即可?,F在,我們極有可能在人類肥胖問題的解決方面取得重大進展?!?/p>

    對再生元而言,找到基因靶點、并以之指導藥物開發已經被證明是一種行之有效的藥物研發策略。(《財富》雜志在2018年曾經報道過該公司的相關工作。)截至目前,再生元基因中心已經對超過100萬個外顯子(基因組的蛋白質編碼部分)進行了測序,使該公司的科學家可以在這一龐大數據中發現GPR75這樣非常罕見的保護性突變。巴拉斯表示,自八年前再生元基因中心成立以來,其團隊已經找到的此類突變有數十種。其中一種突變的發現為膽固醇藥物Evkeeza的研發奠定了基礎,該藥物已經于今年早些時候通過了美國食品與藥品監督管理局(FDA)的審批,該公司還在以另一發現為基礎開發某種慢性阻塞性肺病候選藥物,該藥物目前正在進行三期臨床試驗。

    再生元將基于本次發現的靶點基因同時推進多種肥胖癥療法研發路線,包括抗體藥物(該公司成名之本)、RNA干擾療法(該公司與行業先驅Alnylam制藥合作研發的各類基因沉默藥物)和傳統的小分子藥物(與另一企業合作完成)。巴拉斯說:“我們(在藥物研發方面)很少有如此巨大的投入,由此能夠看出我們對相關發現的看好程度,以及我們為開發安全、有效的藥物所付出的努力?!?/p>

    (雖然再生元與Intellia的合作備受關注,但巴拉斯指出,再生元不會在其肥胖治療項目中嘗試使用基因編輯技術。他解釋稱,就當前階段而言,基因編輯技術最適合的應用場景仍然是罕見疾病的治療,而非涉及成千上百萬人的慢性疾病。Intellia是一家使用Crispr技術研發藥物的生物技術公司。)

    市場對有效肥胖治療方法的需求顯而易見。根據美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的數據,肥胖癥每年給美國衛生系統造成的損失高達1470億美元,有42%的美國成年人正在忍受肥胖癥的影響。而在全球范圍內,肥胖癥的影響范圍也在日益擴大。在美國,目前只有少數幾種藥物獲準用于治療肥胖癥,其中包括Wegovy,這是一種可以幫助控制體重的注射劑,6月初剛通過美國食品與藥品監督管理局的審批,這也是自2014年以來首次有肥胖癥治療藥物獲準上市。

    巴拉斯指出,目前還很難預測該藥的研發時間,在全速推進相關研發工作的同時,再生元還將對GPR75保護性突變進行后續研究,包括對新陳代謝和食欲的進一步研究等。該公司還與擁有該突變的228名受試志愿者保持著聯系。

    至于該種預防肥胖突變是否會在其它方面給個體造成傷害,巴拉斯表示尚未看到任何相關證據。他說:“我們會非常仔細地觀察這些個體,評估其健康是否因為該基因沒有活性而受到不利影響,但就目前來看,這些人的身體都比較健康,身材也比較苗條?!卑屠狗Q,這些人雖然人數不多,但代謝狀況都相對較好,糖尿病發病率也相對較低。他預計,隨著研究的進一步深入,數據的不斷增加,我們將會清楚看到這些人罹患其它與肥胖相關的慢性疾?。ɡ缧难芗膊?、脂肪肝)的概率也會相對較低。

    蓋辛格醫學中心肥胖研究所(Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center)是再生元的合作伙伴之一,該中心的主任克里斯托弗?D?斯蒂爾說:“這一發現或將改變整個行業的游戲規則,改善成百上千萬肥胖癥患者的生活質量和健康水平,讓他們能夠長期保持較好身材,不再為體重反彈所困擾?!保ㄘ敻恢形木W)

    譯者:梁宇

    審校:夏林

    With epidemic-level need and a market of more than 70 million Americans, what pharma company hasn’t dreamed of developing an effective obesity pill?

    On July 1, Regeneron, the $60 billion Tarrytown, N.Y., biotech, perhaps best known for its COVID-treating antibody, announced its discovery of rare genetic mutations that it hopes will make such therapeutics possible.

    The mutations, which appear to protect against obesity, occurred in about 1 out of 3,000 people in the Regeneron Genetics Center (RGC) study, which included 646,000 volunteers in the U.S., the U.K., and Mexico. Individuals with the rare mutations have one inactive copy of the GPR75 gene; as a group, they had lower weights (by an average of 12 pounds), lower body mass indexes (BMIs), and a 54% reduced risk of obesity compared with people without the mutation.

    The company validated its findings in its proprietary VelocImmune mice (they are genetically modified to have human immune systems and so more accurately reflect human disease). When fed a high-fat diet, the animals with an inactivated GPR75 gene gained 44% less weight.

    The team’s findings, which were published on July 2 in Science, adds to the still-forming understanding about the role genes play in the biology of obesity. “I can’t stress enough how significant the finding is,” said Aris Baras, head of the RGC and a senior vice president at Regeneron, in an interview with Fortune. “This is not just a science discovery story. This is a drug discovery and development story.”

    That’s because the protective mutation also provides clues as to how one could develop effective obesity drugs: by mimicking the genetic effect. “Once we knew these mutations basically inactivate or knock out this gene, GPR75, we can think about how do we make medicines that inactivate that target. There’s a really high likelihood now we can have a big effect on people’s obesity.”

    Identifying genetic targets to guide—and speed—drug development is at this point a tried-and-true strategy for Regeneron. (Fortune wrote about the effort in 2018.) The company’s RGC has sequenced more than a million exomes (the protein-encoding part of the genome), allowing its scientists to find in that vast data set very rare protective mutations, as with GPR75. Baras says his team has identified a couple dozen of them since the RGC was founded eight years ago. One led to the development of Evkeeza, a cholesterol drug that was approved by the FDA earlier this year; another was the basis for a drug candidate to treat chronic obstructive pulmonary disease, currently in Phase III trials.

    For its most recently discovered target and obesity-treating therapeutics, Regeneron is pursuing multiple strategies, including antibody drugs (which the company is best known for); RNA interference therapeutics (drugs that silence genes, which the company has been pursuing in partnership with industry pioneer Alnylam), and traditional small-molecule drugs (through another partnership). “It’s pretty unusual for us to throw so much at this,” said Baras. “It gives you a sense of how excited we are about this, and the level of commitment we’re putting behind making a safe and effective therapeutic.”

    (Though Regeneron also has a much-in-the-news collaboration with Intellia, a biotech using Crispr to develop drugs, Baras noted Regeneron will not be trying gene editing in its obesity program. That’s a still developing technology best for treating rare diseases—and not millions of people suffering from a chronic condition—at this stage, he explained.)

    Certainly, effective treatments for obesity are sorely needed. According to the Centers for Disease Control and Prevention, the condition costs the U.S. health system $147 billion every year and affects 42% of American adults. It’s of course a fast-growing issue globally too. Only a handful of drugs are approved to treat obesity in the U.S. One of them, Wegovy, an injection to help with weight management, got the FDA’s nod early June, the first since 2014.

    Baras says Regeneron’s development timeline is hard to predict at this point. As the company moves full speed ahead on development, it will also be doing follow-up studies prompted by its discovery of the GPR75 protective mutation, including more research on metabolism and appetite, said Baras. The company also has access to the 228 volunteers in its study who have the mutation.

    As to the question of whether having the mutation that protects against obesity might harm individuals in another way, Baras hasn’t seen any evidence of that. “We look very carefully to see if there’s anything concerning that these individuals may have because of their inactive genes,” he said. “But these folks are just healthy lean.” Baras noted the population, though small, also had a better metabolic profile, with lower rates of diabetes. He expects that with additional study and data gathering it will become clear that these individuals have lower rates of other chronic disease associated with obesity, including cardiovascular and fatty liver diseases.

    “This is a potentially game-changing discovery that could improve the lives and health of millions of people dealing with obesity, for whom lasting interventions have often been elusive,” said Christopher D. Still, director for the Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center, one of Regeneron’s partners in the study.

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